Die Hellenistische Zeit beginnt mit der Krönung Alexanders des Großen, auch als Alexander III. von Makedonien bekannt. Alexander, der am 15. Juli 356 v. Chr. in Pella geboren worden ist, wird in Griechenland als der größte Eroberer aller Zeiten verehrt.
Als Alexander der Große am 23. Juni 323 v. Chr. im Alter von nur 33 Jahren stirbt, wird sein Weltreich auf die sogenannten Diadochen verteilt. Alexander soll auf dem Totenbett auf die Frage, wer sein Reich erben soll, gesagt haben "Der Würdigste". Dies hat sehr viele Möglichkeiten für Interpretation gelassen, die auch sehr schnell zu Kriegen zwischen den Diadochen geführt haben.
Das makedonische Stammland ist an Perdikkas gegangen. Perdikkas ist mit dem Reich nicht lange glücklich gewesen, er stirbt 321 v. Chr. Perdikkas Nachfolger wird Antipatros, dieser wiederum stirbt bereits 319 v. Chr. Als seinen Nachfolger bestimmt er seinen Freund Polyperchon. Mit dieser Wahl des Nachfolgers schließt er seinen leiblichen Sohn Kassandros von der Macht aus. Kassandros verdrängt Polyperchon noch im selben Jahr vom Thron. Kassandros ist es auch, der die letzten lebenden direkten Nachkommen Alexanders des Großen ermorden ließ. Sowohl der uneheliche Sohn Alexanders des Großen als auch sein leiblicher Sohn Alexander IV. Aigos. Neben diesen beiden wird auch die Ehefrau Alexanders des Großen, Roxane, und Olympia, die Mutter Alexanders des Großen, durch Kassandros ermordet.
Um seine Macht zu stärken heiratet er 316 v. Chr. Thessaloniki, die Halbschwester Alexanders des Großen. Thessaloniki. Thessaloniki ist nach einem Sieg ihres Vaters, Philipp II. Von Makedonien benannt. Am Tag ihrer Geburt soll er die Thessalier besiegt haben.
Kassander gründet im Jahr 315 v. Chr. eine Stadt, die er zu ehren seiner Frau benennt. Im Jahr 315 v. Chr. wird Thessaloniki auf der älteren Stadt Thermi gegründet.
In der Folgezeit wächst der Einfluss der neu gegründeten Stadt Thessaloniki schnell. Im selben Masse, wie der Einfluss von Thessaloniki sich vergrößert, um so sehr schwindet auch der Einfluss und die Macht des makedonischen Reiches. 215 v. Chr. verbündet sich Philipp V. Von Makedonien mit Hanibal, dem zu dieser Zeit bedeutendsten Feind Roms. Nach Roms mühsamen Sieg über Hanibal ist Makedonien für die Römer ein Dorn im Auge. Nach dem ersten und zweiten makedonisch-römischen Krieg fällt Makedonien mit Thessaloniki 148 v. Chr. an Rom.