Wie auch die ersten drei Kreuzzüge hatte der vierte Kreuzzug das Ziel der Eroberung Jerusalems von den Moslems. Auf ihrem Weg in Richtig Jerusalem verstricken sich die Heerführer des Kreuzzuges Balduin von Flandern, Ludwig von Blois, Hugo von Saint Pol und Bonifatius von Montferrat in einen innerbyzantinischen Machtkampf. Sie beabsichtigen Alexios IV. (Angelos) auf den Thron seines gestürzten Vaters zu bringen.
Da der Vater Isaak II. und der Sohn gemeinsam in Byzanz wieder an der Macht außer Stande sind, die Versprechen gegenüber dem Frankenheer einzuhalten, überwintern die Mitteleuropäer vor Konstantinopel. Isaak II. und Alexios Angelos werden von der Bevölkerung gestürzt und Alexios V. (Mourtzouphlos) ernennt sich mit der Unterstützung der Bevölkerung zum Kaiser. Alexios V. denkt nicht daran die Schulden des Isaak II. zu begleichen und verweist die Kreuzfahrer der Stadt. Diese reagieren mit der Eroberung Konstantinopels.
Die Eroberer teilen das byzantinische Reich unter sich auf. Im Zuge dieser Aufteilung wird auch das übrige Reich erobert. Thessaloniki fällt 1204 an die Kreuzfahrer. Die Kreuzfahrer gründen auf dem Gebiet des byzantinischen Reiches Kreuzfahrerstaaten. Der nach dem Lateinischen Königreich mit Hauptstadt Konstantinopel wichtigste Kreuzfahrerstaat ist das Königreich Thessaloniki.
Zum König von Thessaloniki wird Bonifatius von Montferrat bestimmt. Bonifatius regiert Thessaloniki nur drei Jahre bis er 1207 von Zar Kolojan von Bulgarien ermordet wird. Der Nachfolger von Bonifatius wird sein Sohn Demetrius, welcher 1205 in Thessaloniki geboren worden ist. Er ist zum Zeitpunkt der Thronübernahme erst zwei Jahre alt.
In der Folge verliert das Königreich Thessaloniki immer mehr an Selbstständigkeit an das Lateinische Königreich. Die Lage sowohl für das Königreich Thessaloniki als auch für das Lateinische Königreich wird immer schwieriger. Das Bulgarische Zarenreich und das Despotat Epirus verstärken ihre Angriffe auf die beiden Kreuzfahrerkönigreiche immer mehr. Das Despotat Epirus ist ein unabhängiges Konstrukt innerhalb des byzantinischen Reiches vor dessen Eroberung. Es sieht sich als legitimer Nachfolger des byzantinischen Reichs. Bis 1224 ist außer der Hauptstadt Thessaloniki nichts von dem Königreich Thessaloniki geblieben. Diese recht einfachen Eroberungen für das Despotat Epirus liegt auch an der Unterstützung der griechischen Bevölkerung begründet. Der Bevölkerung sind die Kreuzfahrer zuwider. Das Despotat Epirus erobert 1224 letztlich auch Thessaloniki von den Kreuzfahrern und besiegelt somit das Ende des Königreichs Thessaloniki.
Während der Zeit des Königreichs Thessaloniki sind die Kirchen Agia Sofia und Agios Dimitrios zu katholischen Kirchen umfunktioniert worden. In der gesamten Stadt sind heute keine Überreste des Königreichs Thessaloniki mehr zu sehen. Innerhalb der Hagia Sophia gibt es zwei Fresken aus der Zeit, diese sind der Öffentlichkeit jedoch nicht zugänglich.
1246 wird Thessaloniki, welches inzwischen Hauptstadt des Despotat Epirus ist, wieder in das byzantinische Reich integriert.
Erst 1261 wird mit dem Genuesisch-Byzantinischen Vertrag das alte Byzanz wiederhergestellt. Von der Eroberung durch die Kreuzritter, erholen sich aber weder Konstantinopel noch Thessaloniki in militärischer Hinsicht.